导语 朔源T-DXd的开发历程，DS8201-A-J101是必不可少的核心部分，该研究不仅确定临床用药基础参数，并为后续征程勾勒出近乎完整的蓝图。
新一代ADC药物T-DXd在中国大陆重磅上市，受到广泛关注。ADC Academy Online特此梳理，从研发背景、临床前研究和关键临床研究，回溯这一现象级ADC药物的开发历程。以时间和关键事件为主线，以期展现T-DXd开发历程的概览。上一期ADC Academy Online对T-DXd的研发背景和临床前研究进行了详细解读（点击链接回顾：回溯历程——新一代ADC药物T-DXd的研发背景和临床前研究）。本期将介绍T-DXd的I期DS8201-A-J101研究，该研究作为T-DXd的首项临床试验，不仅对T-DXd的安全性和药代动力学等基本性质进行确定，同时奠定了其在HER2表达或突变肿瘤中的适应症开发方向。
DS8201-A-J101研究设计
2015年启动的开放、多中心、非随机、I期临床研究DS8201-A-J101是T-DXd的首个临床试验，旨在探索T-DXd在包括乳腺癌、胃癌和肺癌等HER2表达的晚期实体瘤患者中的安全性、临床剂量和初步疗效，该I期临床分为剂量递增和剂量扩展两个阶段[1]。
在剂量递增阶段，来自日本国立癌症研究中心千叶医院和东京医院的24名无论HER2表达情况的难治性晚期乳腺癌和胃/胃食管结合部癌患者，分组至T-DXd的不同剂量组，分别接受0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2 mg/kg、5.4 mg/kg、6.4 mg/kg和8.0mg/kg剂量的T-DXd治疗，以21天为一个周期评估剂量限制性毒性。患者每3周接受一次治疗，可根据需要减少剂量，直到出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点包括确定安全性和最大耐受剂量以及II期临床推荐剂量（RP2D）。
剂量扩展阶段则在美国和日本的14个中心进行，入组多个类型的晚期实体瘤患者，分为多个队列接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg剂量的T-DXd治疗：
1) 接受过T-DM1治疗的HER2阳性乳腺癌 (2a队列，n=103)；
2) 接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃或胃食管结合部癌 (2b队列, n=41)；
3) HER2低表达乳腺癌 (2c队列, n=40)；
4) HER2阳性或HER2突变的非乳腺和胃部实体瘤 (2d队列, n=60)；
5) HER2阳性或HER2低表达乳腺癌患者的药代动力学研究队列（2e队列, n=21）。
图1. I期临床研究DS8201-A-J101的研究方案
2017年ASCO大会公布数据，T-DXd首次获得FDA突破性疗法认证
图2. 2017年ASCO年会，首次报道T-DXd的初步临床数据
2017年ASCO大会上，日本国立癌症中心Toshihiko Doi教授首次公布该I期研究的初步数据[2]。剂量递增阶段入组24例患者，剂量扩展阶段入组65例乳腺癌、胃癌、结直肠癌、涎腺癌和非小细胞肺癌患者。研究中未出现剂量限制性毒性，并且在剂量递增阶段没有达到最大耐受剂量。在可评估的73名患者中（含14名HER2低表达患者），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为40%和90%。研究观察到在乳腺癌患者中，接受RP2D的患者的客观缓解率(ORR)为42.2%，疾病控制率（DCR）高达97.8%。在既往接受T-DM1和帕妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中也表现出很好的疗效。基于该研究结果，2017年8月30日，FDA首次授予T-DXd突破性疗法认证[3]，用于既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，并在T-DM1治疗后出现疾病进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。
2017年The Lancet Oncology首次全文发表：安全性、药代动力学、RP2D和初步疗效
DS8201-A-J101第一部分剂量递增阶段的数据，于2017年10月13日全文发表于The Lancet Oncology[1]，结果显示，在2015年8月28日至2016年8月26日期间入组的24例患者中，0.8、1.6、3.2和8.0 mg/kg剂量组各3例；5.4和6.4 mg/kg剂量组各6例。截止2017年2月1日，未发生剂量限制性毒性、严重心血管毒性或死亡事件，最常见的3级以上不良反应是白细胞下降和中心粒细胞计数下降。在23例可评估的肿瘤患者（包括6例HER2低表达）中，ORR为43%，DCR高达91%。在剂量为5.4mg/kg或更高的患者中，中位随访时间为6.7个月时，90%的患者观察到治疗反应。该剂量递增研究中T-DXd的最大耐受剂量未达到，在包括HER2低表达的肿瘤患者中，均能观察到抗肿瘤活性。基于平衡安全性和疗效的考虑，确定为5.4mg/kg或6.4 mg/kg为II期研究推荐剂量。
图3. 剂量递增研究，不同剂量T-DXd在乳腺癌和胃癌患者中的治疗反应
同时，在药代动力学相关性质方面，数据显示T-DXd的半衰期随着剂量的增加而延长，其中5.4 mg/kg 的血浆清除半衰期为6.78天，6.4 mg/kg为8.25天。6.4 mg/kg剂量时在血液中检测到极低的DXd，T-DXd的血液浓度曲线与总抗体基本一致，显示T-DXd在血液中高度稳定。
图4. 6.4mg/kg剂量下T-DXd的血药浓度变化
2019年The Lancet Oncology剂量拓展队列：HER2阳性晚期乳腺癌PFS达22.1个月
2019年4月29日，剂量扩展阶段HER2阳性晚期乳腺癌队列的安全性和初步疗效全文见刊于The Lancet Oncology杂志，截至2018年8月10日， 入组的118例HER2阳性乳腺癌患者其中有115例接受过至少一次5.4 或6.4 mg/kg剂量的T-DXd治疗，这些患者既往已接受过中位7线的治疗，其中100%的患者接受过T-DM1、86%的患者接受过帕妥珠单抗以及54%的患者接受过TKI治疗。该研究观察到的3级及以上的治疗相关常见不良反应包括贫血、中性粒细胞下降、白细胞下降和血小板计数减少，并观察到研究者报告的肺部不良反应。在111例可评估患者中，T-DXd显示出高度的有效性和疗效的持久性，确认的ORR达到59.5%，DCR高达97.3%，中位DOR长达20.7个月，中位PFS长达22.1个月 [4]。
图5. I期临床剂量扩展阶段，T-DXd在HER2阳性乳腺癌队列的PFS和治疗缓解
2019年The Lancet Oncology剂量拓展队列：四线治疗HER2阳性胃癌ORR 43.2%
2019年4月29日，The Lancet Oncology杂志同时还发表了DS8201-A-J101研究剂量拓展部分的胃癌队列数据。44例HER2阳性的胃癌或胃食管结合部癌患者，接受过至少一次5.4 或6.4 mg/kg剂量的T-DXd治疗，观察到的3级以上不良反应与在HER2阳性乳腺癌中的一致，为贫血、中性粒细胞下降、白细胞下降和血小板计数减少。这44例患者此前接受过中位3线的治疗，100%曲妥珠单抗和55%伊立替康经治，其中19例患者达到确定的客观缓解，ORR为43.2%，中位PFS 5.6个月。对于24例接受过伊立替康治疗的患者，ORR为41.7%，中位PFS为4.1个月[5]。
图6. I期临床剂量扩展阶段，T-DXd在HER2阳性胃癌队列的PFS和治疗缓解
2020年J Clin Oncol，HER2低表达乳腺癌患者ORR为37%，中位PFS达到11.1个月
DS8201-A-J101也是最早在HER2低表达人群中探索T-DXd的抗肿瘤活性的研究，纳入的54例HER2低表达乳腺癌患者，HER2病理检测结果为IHC 2+/ISH-、IHC 1+/ISH-或IHC 1+/ISH未检测，既往中位治疗线数多达7.5线，其中29.6%的患者接受过CDK4/6抑制剂的治疗。接受5.4 或6.4 mg/kg剂量的T-DXd治疗后，独立中心评估的ORR为37%，DCR高达87.0%，中位PFS达到11.1个月，并且IHC 2+和IHC 3+患者均有效，其疗效也不受既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗的影响。该数据2020年2月14日全文发表于J Clin Oncol杂志[6]。由于传统的抗HER2治疗药物在既往研究中均显示对这部分人群无效，且这部分人群占到所有乳腺癌患者的50%，因此HER2低表达成为乳腺癌领域的聚焦点，T-DXd在HER2低表达的历史突破也由此开启。
图7. DS8201-A-J101研究中T-DXd在HER2低表达人群中表现出惊艳疗效
2021年Cancer Discovery，T-DXd在6大瘤种中观察到抗肿瘤活性
在剂量扩展阶段，T-DXd（5.4或6.4 mg/kg剂量）在HER2阳性乳腺癌或胃癌患者中均表现出极具前景的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。2021年7月21日，Cancer Discovery正式刊登了DS8201-A-J101研究中[7]，T-DXd（6.4 mg/kg剂量）在HER2表达（IHC ≥ 1+）的非乳腺/胃部肿瘤或HER2突变实体瘤队列的安全性/耐受性和抗肿瘤活性研究数据，研究共入组60例HER2表达非乳腺/胃和/或HER2突变的实体瘤患者（结直肠癌，n=20；NSCLC，n=18；其他，n=22）；59例患者接受了至少一次T-DXd治疗。最常见(>50%)的治疗相关不良反应(TEAE)为恶心、食欲下降和呕吐，2例药物相关TEAE与致死性事件相关。整体人群中，确认的ORR为28.3% (17/60)，中位PFS为7.2个月。在HER2突变的NSCLC中，ORR为72.7% (8/11)，中位PFS为11.3个月。在6种肿瘤类型中均观察到经确认的疾病缓解，包括HER2表达的NSCLC、结直肠癌、唾液腺癌、胆道癌、子宫内膜癌以及HER2突变的NSCLC和乳腺癌。结果充分表明T-DXd在HER2表达/突变实体瘤中展现出巨大的泛瘤种治疗潜力。
图8. DS8201-A-J101研究中T-DXd在HER2表达或HER2突变的肺癌、结直肠癌、唾液腺癌、胆道癌和子宫内膜癌中观察到疗效
DS8201-A-J101研究作为T-DXd的首个临床研究，初步验证了其在HER2阳性/HER2表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2突变非小细胞肺癌以及其他HER2表达/HER2突变实体瘤中的抗肿瘤活性以及安全性，研究结果多次发表于国际权威期刊，由此还获得首个FDA批准的突破性疗法认证，为进一步的后期研究奠定基础和方向。T-DXd在HER2阳性乳腺癌领域很快就进行了DESTINY-Breast01的II期临床研究以及后续的DB02和DB03等III期临床研究，HER2低表达乳腺癌则开始了DB04和DB06的III期临床研究；胃癌领域发起DG01和DG02等研究；肺癌领域则是DL01和DL02研究等；结直肠癌也有DESTINY-CRC01研究；此外，泛瘤种的DESTINY-PanTumor02研究也在近期宣布获得阳性结果。
一定程度上，DS8201-A-J101研究几乎已经描绘好了T-DXd在之后取得一系列突破性进展的航海蓝图。
[1]Doi T, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1512-1522.
[2]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.108. h
[3]https://ascopost.com/News/57981
[4]Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826.
[5]Kohei Shitara et al. Lancet Oncol 2019; 20: 827–36
[6]Modi S et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[7]Tsurutani J et al. Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701.
